Papel do GPER astrocitário na neuroproteção após isquemia cerebral focal transitória: da angiogênese à recuperação funcional

Resumo

Com a comprovação dos efeitos protetores e antioxidantes do estrógeno (E2), o hormônio sexual feminino, em diversas patologias, incluindo o sistema nervoso central (SNC), tornou-se mandatório o maior entendimento de suas ações no organismo, incluindo em machos. Estudos clínicos e experimentais evidenciam tais ações do E2 no acidente vascular encefálico (AVE), a segunda maior causa de morte e incapacitação de adultos no mundo, gerando altos gastos para os sistemas de saúde e prejuízos no setor econômico, e atualmente um dos principais eventos associados à COVID-19. O E2 age em receptores nucleares clássicos (ER± ou ER²) ou no receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER), cuja ativação estimula vias de sinalização rápida relacionadas à sobrevivência celular e angiogênese. Pesquisas recentes, inclusive do nosso grupo, mostram que as células da glia (astrócitos e microglia) são importantes efetoras no contexto de hipóxia e isquemia cerebral e que o tratamento com G1, agonista GPER, atenua a morte celular induzida pela privação de glicose e oxigênio (PGO) in vitro e melhora os déficits motores induzidos pela oclusão da artéria cerebral média (MCAO) em ratos machos. Mostramos, também, que a ausência da sinalização GPER, previamente à PGO, aumenta a morte celular nestas condições, sugerindo que o bloqueio desta sinalização estaria relacionado ao pior prognóstico de lesões isquêmicas. Assim, este projeto visa elucidar se a manipulação do GPER astrocitário pode diminuir os déficits motores e cognitivos, a morte neuronal e aumentar a neurogênese e angiogênese em animais submetidos à MCAO. Utilizaremos ratos Wistar machos submetidos à MCAO e tratados com G1 sub-cronicamente após o insulto. Os animais terão os déficits neurológicos e cognitivos avaliados, assim como a ativação astrocitária, morte neuronal, neurogênese e angiogênese no encéfalo. Ainda, utilizaremos vetores virais para a superexpressão do GPER nos astrócitos durante o período de isquemia e reperfusão, além da manipulação farmacogenética deste tipo celular. Utilizando tais abordagens, visamos elucidar os possíveis mecanismos neuroprotetores conferidos pela ativação do GPER e sua repercussão nos danos celulares e comportamentais induzidos pela MCAO. Buscamos, assim, identificar novas vias de sinalização que podem estar envolvidas na angiogênese e quais estratégias podem ser utilizadas para um melhor prognóstico pós-AVE. Devido à relevância clínica e terapêutica do assunto, o potencial translacional desta proposta é evidente e esperamos que os resultados obtidos aqui possam nortear pesquisas envolvendo humanos. Portanto, a realização deste projeto permitirá não somente o avanço científico na área, mas também de potencializar a perspectiva de inovação tecnológica com a possibilidade, inclusive, da criação de novas moléculas com finalidade neuroprotetora. Em termos quantitativos, a execução deste projeto possibilitará formação de recursos humanos competitivos nacional e internacionalmente, a publicação de artigos científicos em revistas indexadas e de seletiva política editorial e finalmente, o fortalecimento e a ampliação da rede de colaborações entre a USP e outras instituições e universidades nacionais e internacionais e o estabelecimento de outros convênios bilaterais. (AU)