Desvendando os mecanismos regulatórios envolvidos na relação parasito hospedeiro da Leishmania: foco nas alterações pós-transcricionais e pós-traducionais

Resumo

O ciclo de vida das espécies do gênero Leishmania é complexo e envolve formas promastigotas flageladas presentes no inseto vetor flebotomíneo e formas amastigotas presentes no interior dos macrófagos do hospedeiro mamífero. Durante a transição entre um hospedeiro e outro, o parasito encontra distintas condições ambientais que levam a alterações na sua expressão gênica, síntese proteica, metabolismo e morfologia para a sua sobrevivência e multiplicação. Os mecanismos que permitem a adaptação da Leishmania nessa transição ainda são pouco compreendidos. Uma hipótese é que o parasito utilize modificações pós-transcricionais de RNA e pós-traducionais de proteínas para regular a expressão gênica/síntese proteica e a função de proteínas chaves envolvidas na sua diferenciação. Outro fator importante durante o ciclo de vida da Leishmania é como o parasito consegue escapar dos mecanismos de defesa dos macrófagos durante a infecção. Alguns aspectos dessa relação já foram investigados e apontam para modificações nos níveis de acetilação proteica da cromatina e da expressão de genes específicos do macrófago. Assim, nesse projeto teremos duas vias de investigação: uma focada no parasito e como a acetilação de RNA (ac4C) e de proteínas pode afetar processos que são importantes para a diferenciação da Leishmania entre seus estágios evolutivos; outra focada na célula hospedeira e como a infecção por Leishmania pode levar a modificações de RNA e de proteínas no macrófago, afetando a resposta imune contra o parasito. Para isso, avaliaremos o papel: 1) da modificação de RNA ac4C nos estágios evolutivos de Leishmania; 2) da acetilação proteica na diferenciação dos estágios evolutivos de Leishmania, utilizando como modelo de estudo as lisinas desacetilases (KDACs); 3) da acetilação proteica em macrófagos durante a infecção por Leishmania, focados nas KDACs do hospedeiro e seu papel na reposta imune; 4) da modificação de RNA, m6A, na célula hospedeira durante a infecção por Leishmania, e como este processo impacta na proliferação do parasito. A compreensão desses mecanismos levará ao aprofundamento do entendimento da biologia da Leishmania durante seu ciclo de vida e mapeará novos processos que possam constituir potenciais alvos para novos medicamentos no controle das leishmanioses. (AU)