Influência da inibição da proteína cotransportadora de sódio-glicose tipo 2 na remodelação cardíaca de ratos com estenose aórtica: avaliação funcional e de vias celulares de inflamação e autofagia

Resumo

As doenças cardiovasculares apresentam altas taxas de morbimortalidade, sendo a insuficiência cardíaca (IC) uma das principais causas de morte no mundo. Espera-se um aumento de 46% na prevalência de IC para o ano de 2030 em relação a 2012. A IC é caracterizada por diminuição da capacidade para atividades diárias e exercícios físicos devida à ocorrência precoce de fadiga ou dispneia decorrentes de disfunção ventricular, congestão pulmonar ou baixo débito. Após a lesão cardíaca inicial, ocorrem alterações moleculares, gênicas, celulares e intersticiais que se manifestam clinicamente como alterações no tamanho, forma e função do coração, denominado remodelação cardíaca. Considera-se que ativação inflamatória e alterações do processo de autofagia são fatores importantes na progressão da remodelação cardíaca e desenvolvimento da IC. Estudos mostraram que o inflamassoma NLRP3 atua como mediador relevante na remodelação cardíaca, promovendo inflamação e ativando vias profibróticas de sinalização. Desregulação da autofagia tem sido relatada como importante elo entre inflamação e desenvolvimento de IC, onde o interesse pelos processos autofágicos tem crescido consideravelmente devido ao seu melhor entendimento à relevância nas doenças cardiovasculares. A autofagia é um processo catabólico que cursa com a eliminação de proteínas e organelas celulares danificadas. Os reguladores autofágicos mais estudados no coração são a serina/treonina quinase, alvo mamífero/mecanístico da rapamicina (mTOR) e a proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Poucos estudados avaliaram a interação entre autofagia e ativação inflamatória em situações de injúria cardíaca. O tratamento farmacológico da IC teve grande avanço na última década com o advento da inibição da proteína cotransportadora de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2). Atualmente, dapagliflozina (DAPA) e empagliflozina são recomendadas para o tratamento da IC, independentemente da presença de diabetes e da fração de ejeção. Os mecanismos de ação dos inibidores da SGLT2 ainda não estão completamente esclarecidos. A inibição dos SGLT2 foi acompanhada por ativação de marcadores de autofagia e está associada à redução de inflamação em diferentes modelos experimentais. Doença valvar é causa frequente de IC, destacando-se a estenose aórtica devido à sua alta prevalência e pelo fato que estima-se considerável aumento em sua incidência com o envelhecimento da população. Poucos estudos avaliaram os efeitos da inibição da SGLT2 em modelo experimental de IC induzida por estenose aórtica. O objetivo do estudo é avaliar a influência da inibição da SGLT2 na remodelação cardíaca, inflamação miocárdica, no processo autofágico de ratos com estenose aórtica. Métodos: Dezoito semanas após indução de estenose aórtica, serão constituídos quatro grupos experimentais de ratos Wistar machos: sham (n=15); sham + dapagliflozina (DAPA, n=15); estenose aórtica (EAO, n=18); estenose aórtica + dapagliflozina (EAO+ DAPA, n=18). Os ratos pertencentes aos grupos DAPA e EAO+ DAPA receberão, diariamente, a dapagliflozina na concentração de 10 mg/kg/dia adicionada à ração, durante 8 semanas. Avaliação estrutural e funcional in vivo do coração será realizada por ecocardiograma. A função miocárdica será avaliada em preparações com músculos papilares isolados do ventrículo esquerdo (VE). A expressão do inflamassoma NLRP3 e de proteínas das vias de sinalização celular AMPK e mTOR serão avaliadas por Western blot. A concentração sérica e miocárdica de citocinas pró-inflamatórias será avaliada por Elisa. A expressão gênica de genes envolvidos na ativação da inflamação miocárdica e autofagia será avaliada por RT-PCR em tempo real. Comparações entre os grupos serão realizadas por análise de variância (ANOVA) complementada pelo teste de Bonferroni (distribuição normal), ou pelo teste de Kruskal-Wallis complementado pelo teste de Dunn (distribuição não normal). Os resultados serão discutidos ao nível de significância de 5%. (AU)