Otimização de inibidores híbridos de JAK3/HDAC6: planejamento, síntese e avaliação biológica

Resumo

A polifamacologia vem se consolidando como uma estratégia eficaz para o tratamento de doenças multifatoriais, como o câncer. O surgimento de inibidores híbridos, capazes de modular alvos distintos, tem proporcionado ganhos sinérgicos no tratamento e tem dificultado o desenvolvimento de resistência. Em nosso laboratório, Lapessb, foram desenvolvidos inibidores híbridos de HDACs e quinases, com potência na faixa nanomolar para HDACs e micromolar para JAK3. Esses inibidores, notavelmente, apresentaram atividade antitumoral a 40 nM em linhagens de tumores hematológicos, apresentando simultaneamente perfil farmacocinético seguro. Apesar de promissores, o desenvolvimento desses inibidores enfrenta desafios, notadamente no equilíbrio da potência nos alvos de interesse e na minimização de atividades em alvos indesejados, enquanto se mantém as características farmacocinéticas desejadas. Dessa forma, busca-se otimizar esses inibidores visando um perfil seletivo em JAK3 e HDAC6 por meio de modificações moleculares, como inserção de grupos eletrofílicos (warheads), variação da posição do ZBG e bioisosterismo visando interações específicas com resíduos não conservados das enzimas. Esses inibidores serão avaliados in silico para simular quais modificações são mais favoráveis à atividade desejada. Os compostos que apresentarem interações mais favoráveis serão sintetizados, caracterizados e submetidos à avaliação biológica de sua atividade em células de tumores hematológicos, elucidação de mecanismo de ação e verificação da atividade enzimática nos alvos. Assim, almeja-se obter compostos promissores para o tratamento de malignidades hematológicas. (AU)