Avaliação de polimorfismos do gene FSHr, Amh e AMHR2 em mulheres inférteis e sua correlação com resultados de reprodução assistida

Resumo

A infertilidade acomete cerca de 20% dos casais em idade fértil. O estudo de polimorfismos de genes que regulam a função reprodutiva feminina pode ajudar a esclarecer os mecanismos responsáveis pela função gonadal e fertilidade em humanos. Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada é variável e é difícil de ser prevista. Em mulheres jovens ovulatórias submetidas à fertilização in vitro (FIV), o protocolo de estimulação padrão pode resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação grave e potencialmente fatal da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico. Vários parâmetros têm sido postulados como preditores da resposta ovariana. O nível de FSH basal no terceiro dia do ciclo parece ter a melhor capacidade preditiva, mas uma significativa variabilidade intraindividual de ciclo para ciclo tem sido observada. O receptor de FSH (FSHR) também desempenha um papel importante na regulação da gametogênese e um screening mutacional do FSHR revelou a presença de dois polimorfismos comuns no éxon 10 (Ala307Thr e Asn680Ser). Estudos mostraram que esses polimorfismos influenciam a conformação da proteína e parecem afetar a sensibilidade dos ovários ao FSH em mulheres submetidas à indução da ovulação para tratamento por reprodução assistida. Assim, tem sido sugerido que polimorfismos no gene FSHR podem ser marcadores preditivos para medir a resposta ovariana em mulheres submetidas a tratamentos para reprodução assistida, mas ainda com resultados conflitantes. O hormônio anti-müleriano (AMH) também está envolvido na regulação do crescimento folicular. Estudos em camundongos knockout para o gene AMH demonstraram que, na ausência de AMH, os folículos são recrutados em um ritmo mais rápido e são mais sensíveis ao FSH, sugerindo que esse hormônio pode inibir início do crescimento do folículo primordial e o crescimento induzido pelo FSH. Além disso, estudos em mulheres normo-ovulatórias demonstraram associação de polimorfismos do gene AMH e de seu receptor AMHR2 com os níveis de estradiol durante a fase folicular precoce do ciclo menstrual sugerindo papel na regulação da sensibilidade ao FSH. Outros autores também demonstraram que o nível basal de AMH está correlacionado com a dose total de gonadotrofinas utilizadas, nível de estradiol, o número de folículos maduros no dia do hCG, o número de oócitos recuperados e taxa de gravidez em mulheres submetidas à FIV. Foi sugerido também que o nível sérico do AMH poderia prever a resposta ovariana inadequada (poor responder) e a síndrome de hiperestimulação ovariana. Além disso, diferentemente do FSH, apesar de durante o ciclo menstrual o AMH apresentar leves flutuações sanguíneas, isso não interfere na interpretação da reserva. Dessa forma, o AMH tem sido considerado atualmente como um promissor biomarcador do status ovariano, além de predizer resultados da FIV; no entanto, variações genéticas nos genes AMH e AMHR2 podem influenciar a função hormonal. Da mesma forma, o FSH também é considerado um biomarcador da reserva ovariana e tem sido sugerido que polimorfismos no gene do seu receptor - FSHR podem ser marcadores preditivos da resposta ovariana em mulheres submetidas a tratamentos para reprodução assistida, mas ainda com resultados conflitantes. Uma vez que o mesmo polimorfismo pode ter diferentes padrões de associação em diferentes populações, é de grande interesse caracterizar a real relação entre os polimorfismos dos genes FSHR, AMH e AMHR2, os níveis séricos de FSH, AMH e estradiol, resultados da estimulação ovariana e resultados de reprodução assistida em mulheres Brasileiras submetidas a tratamentos por reprodução assistida. (AU)