Hiperglicemia e interações célula-matriz extracelular: efeitos sobre a migração de fibroblastos e implicações para a cicatrização em diabéticos

Resumo

Uma das complicações mais comuns em pacientes diabéticos é a cicatrização deficiente, resultando em feridas crônicas que são um enorme fardo para o sistema público de saúde, tanto em termos de custo quanto da intensidade do cuidado requerido. A cicatrização deficiente nestes indivíduos está associada à microangiopatia, neuropatia e alterações funcionais de fibroblastos. Estes constituem o principal tipo celular do tecido conjuntivo, sendo responsáveis pela síntese, organização e renovação da matriz extracelular (MEC). Alguns estudos utilizando fibroblastos obtidos de pacientes diabéticos, ou fibroblastos cultivados em condições que simulam a hiperglicemia (HG), demonstraram alterações na proliferação celular, na síntese de proteínas da MEC e na produção de diversas metaloproteases de matriz (MMPs). Poucos estudos, no entanto, abordaram os efeitos da HG sobre o comportamento migratório destas células, muito importante no processo de cicatrização. Estudo prévio deste laboratório utilizando substratos bidimensionais demonstrou que a HG afeta diretamente a migração celular, reduzindo a maturação das adesões junto à MEC, velocidade e direcionalidade do movimento, por meio do estresse oxidativo e consequente alteração de vias de sinalização reguladoras do citoesqueleto (Lamers et al., submetido). Nenhum estudo, até o momento, abordou os efeitos da HG sobre a migração de fibroblastos em sistemas tridimensionais, mais semelhantes às condições in vivo, onde a função de MMPs é supostamente necessária. Outro aspecto pouco estudado refere-se às alterações de propriedades físicas da MEC promovidas pela HG, já que a glicação pode afetar diretamente a matriz. Sendo assim, este projeto tem como principais objetivos avaliar: 1) os efeitos da HG sobre a migração de fibroblastos em sistema tridimensional de colágeno I, normal e após glicação in vitro; 2) os efeitos da HG sobre a expressão de diversas MMPs por fibroblastos e a importância de MMPs para a migração tridimensional e 3) quais efeitos da HG podem ser atribuídos ao estresse oxidativo e/ou glicação intracelular. (AU)