Investigação do envolvimento da enzima indoleamina (2,3)-dioxigenase (IDO) na gênese e manutenção da dor neuropática

Resumo

A dor crônica é um dos principais problemas de saúde pública que representa uma carga social e econômica considerável no mundo inteiro. Dentre as modalidades de dor, a neuropática é sem dúvida um desafio para os estudiosos da dor e não menos relevante para os clínicos, onde, normalmente os pacientes não são responsivos aos tratamentos convencionais. O uso de antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (principalmente os tricíclicos) têm sido preconizados no tratamento desta patologia, sugerindo o envolvimento de vias monoaminérgicas descendentes de modulação da dor, as quais parecem suprimidas durantes as dores crônicas. No entanto, os mecanismos envolvidos na regulação negativa desta via não são compreendidos. Um importante fator que poderia modular negativamente o controle descendente durante a dor neuropática seria a degradação aumentada do aminoácido essencial para a formação de serotonina - o triptofano (Trp) ou da própria serotonina pela ativação da enzima indoleamina (2,3)-dioxigenase (IDO), gerando metabólitos biologicamente ativos denominados genericamente de quinureninas. Tem sido demonstrado que citocinas pró-inflamatórias como INF±/³, TNF-± e IL-6 e vias de sinalização inflamatória como MAPK (p38, ERK e JNK) e fator de transcrição nuclear como NF-ºB podem induzir aumento na expressão e atividade da enzima IDO, como por exemplo, no sistema nervoso central. Na medula espinal, existe um grande aumento na expressão e atividade destes fatores durantes lesões periféricas de nervos. De acordo com os fatos acima relatados, nossa hipótese é que após a lesão de nervos periféricos, há um aumento na expressão e/ou atividade da IDO nas células gliais da medula espinal, contribuindo para gênese e manutenção da dor neuropática por meio da modulação negativa da via serotoninérgica descendente inibitória. Dessa forma, é nosso objetivo avaliar a participação da enzima IDO na indução e manutenção da dor neuropática e os possíveis mecanismos envolvidos em sua indução. Para tal, analisaremos o efeito da inibição da IDO (utilizando inibidor seletivo 1-metil-triptofano) em animais selvagens submetidos à neuropatia. Em sequência, avaliaremos a expressão e localização da enzima IDO na medula espinal e a relação triptofano/quinureninas na medula espinal e líquido cefalorraquidiano de animais submetidos à neuropatia assim como de animais controles. Verificaremos os mecanismos envolvidos na ativação de IDO durante a gênese e manutenção da dor neuropática. Acreditamos que as citocinas pró-inflamatórias como IFN-³ e TNF-±, assim como vias de sinalização intracelular como MAPK e fatores de transcrição como o NF-ºB possam estar envolvidos no aumento da expressão assim como na atividade de IDO. Assim sendo, acreditamos que a enzima IDO tem um importante papel na dor de origem neuropática e o uso de drogas que possam inibir a atividade dessa enzima podem ser no futuro, novos fármacos para o tratamento da dor neuropática. (AU)