Investigação de um possível papel de Opi1, uma proteína repressora do metabolismo de fosfolipídeos, na regulação da sinalização de dano ao DNA

Resumo

Danos à cromatina podem ser causados por uma série de fatores endógenos e exógenos quem levam a alterações e quebras no DNA, colapso de forquilhas de replicação e danos a histonas e outras proteínas nucleares. A resposta ao dano genômico abrange uma série de proteínas efetoras que atuam em diversos processos celulares promovendo a adaptação do organismo a alterações no seu genoma que inclui o reestabelecimento da função nuclear (através do reparo de lesões no DNA e em proteínas nucleares) e uma reprogramação do metabolismo celular. Falhas em desencadear uma resposta celular apropriada durante o estresse genotóxico podem levar à instabilidade genômica com consequente perda da viabilidade celular. A proteína Opi1 (Over Producer of Inositol), um repressor da transcrição de genes da biossíntese de inositol fosfato e fosfatidilinositóis, está envolvida na resposta ao dano de DNA por um mecanismo ainda desconhecido. Foi observado que linhagens opi1 apresentam hipersensibilidade à metanossulfonato de metila (MMS), uma genotoxina que gera danos ao DNA. Interessantemente, dados proteômicos mostraram que Opi1 é extensivamente fosforilada pela quinase de checkpoint Mec1 (ATR em humanos), sugerindo um papel regulatório desta quinase sobre Opi1. Tendo em vista esses resultados, esse projeto tem como objetivo estudar o papel biológico de Opi1 durante a resposta ao dano genômico e investigar uma possível regulação de sua função e, consequentemente, do metabolismo do inositol por Mec1. (AU)