O papel das lisina desacetilases dependentes de NAD+ (sirtuinas) e seus inibidores no acetiloma e virulência de Aspergillus fumigatus

Resumo

Nos últimos anos, infecções fúngicas invasivas estão entre as principais causas de mortalidade e morbidade em indivíduos imunocomprometidos. Estima-se um milhão e meio de mortes por ano, sendo o Aspergillus fumigatus o principal agente invasivo de Aspergilose. Características como alterações morfogenéticas, adaptação do hospedeiro e resistência a antifúngicos contribuem para a virulência do fungo. Isolados resistentes aos principais medicamentos utilizados no tratamento da Aspergilose, como azois e equinocandinas, têm sido frequentemente relatados. Estudos indicam que alterações na cromatina, essenciais para a adaptação celular às alterações fisiológicas e ambientais, causadas pela acetilação e desacetilação da histona lisina, podem atuar no controle das características de virulência e resistência aos medicamentos. Além disso, várias outras proteínas não-histonas de diferentes organismos envolvidos em diferentes processos biológicos, como resposta ao estresse oxidativo e metabolismo, foram descritas como acetiladas, que também são alvos de lisina acetiltransferases (KATs) e lisina desacetilases (KDACs). Esse fato sugere que o KAT e o KDAC podem ser potencialmente direcionados para novos antifúngicos. Resultados preliminares indicam que os inibidores da sirtuína (KDAC classe III) nicotinamida, sirtinol e salermida apresentaram efeitos significativos na redução do crescimento da cepa A. fumigatus Af293. O objetivo deste estudo é descrever o acetiloma de uma cepa sensível a A. fumigatus e resistente a azóis na presença e ausência de inibidor de KDAC. Além disso, avalie o fenótipo e a virulência de A. fumigatus após a exclusão dos genes da sirtuína para entender sua função e potencial como novos alvos de drogas. (AU)