Caracterização da memória inata treinada e tolerância imunológica de células-tronco neurais frente a insultos repetidos in vitro.

Resumo

As células do sistema imunológico inato podem adquirir "memória" via reprogramação epigenética após estímulos com ligantes microbianos. Esse reajuste funcional permite que respostas inflamatórias sejam aprimoradas em desafios secundários, um processo denominado "imunidade inata treinada". Por outro lado, estas células também poderiam desenvolver tolerância imunológica a depender da concentração do ligante e os receptores de reconhecimento de padrão envolvidos. No Sistema Nervoso Central (SNC), células imunes inatas, como a micróglia são responsáveis por manter a função neural e o tráfego de outras células durante um insulto e já foi demonstrado que estas células são capazes de desenvolver treinamento e tolerância imunológica. Em 2017, Naik e colegas demonstraram que as células-tronco da pele respondem a um segundo insulto ao tecido sem o recrutamento de macrófagos ou células T residentes na pele. Isto sugere a indução de imunidade inata treinada em células não pertencentes ao sistema imunológico. Estudos mostrando que a depleção de microglia não é necessariamente letal em camundongos, levantam a hipótese de que outros tipos de células neurais poderiam participar não apenas da defesa imunológica ativa no SNC, mas também poderiam participar de processos de imunidade treinada e tolerância imunológica. No SNC adulto, as células-tronco neurais são restritas a duas áreas do cérebro, denominadas nicho neurogênico: a zona subventricular das paredes dos ventrículos laterais e a zona subgranular do giro dentado do hipocampo. Este último recebeu muita atenção por causa da relevância do hipocampo para distúrbios psiquiátricos e neurológicos, como o Transtorno Depressivo Maior e a Doença de Alzheimer. Portanto, a presente proposta teve como objetivo caracterizar se células-tronco neurais embrionárias e adultas e micróglias podem desenvolver imunidade inata treinada e tolerância imunológica após desafios imunológicos sucessivos in vitro. Utilizando as linhagens celulares HIB5, SCR022 e HAPI, avaliaremos como as células-tronco neurais presentes no nicho neurogênico hipocampal adulto se embrionários respondem a estímulos subsequentes de mesma natureza ou não e o impactos destes estímulos sobre a modulação epigenéticas e genes relacionados a resposta imunológica. Realizaremos ainda, experimentos para entender se e como as células troco neurais podem modificar a resposta das micróglias. Esse mecanismo pode nos ajudar a esclarecer a modulação imunológica crônica presente em alguns distúrbios psiquiátricos e neurológicos que impactam na função do hipocampo.