Osteócitos senescentes medeiam um crosstalk osso-músculo responsável pela deterioração musculoesquelética em sobreviventes de câncer colorretal?

Resumo

Os sobreviventes de câncer colorretal (CCR) frequentemente apresentam características de aumento de envelhecimento, que inclui deterioração musculoesquelética (MSK) contínua, caracterizada por atrofia e fraqueza muscular, juntamente com perda óssea e aumento do risco de fraturas ósseas, levando à redução da Qualidade de Vida (QV). Recentemente, o grupo da Dra. Lynda F Bonewald publicou que as células de CCR MC38 e C26 e a quimioterapia causam deterioração severa do sistema MSK. Além disso, estudos preliminares do grupo da Dra. Bonewald, usando um modelo de CCR em camundongos, mostraram que: (1) fatores produzidos pelo CCR induzem diretamente a senescência tanto no osso quanto no músculo esquelético; (2) o CCR e a quimioterapia aumentam a expressão dos inibidores da quinase dependente de ciclina p16 e p21 (importantes marcadores e ativadores do envelhecimento e senescência) no osso e no músculo esquelético, respectivamente; (3) o sistema MSK de camundongos com 12 meses de idade (equivalente a humanos de meia-idade) é incapaz de se recuperar após ressecção do CCR e cessação da quimioterapia; (4) marcadores de senescência, incluindo o p16, estão persistentemente elevados no sistema MSK de um modelo de camundongo de sobrevivência de CCR; (5) o zoledronato (Za), um bisfosfonato com efeito senomorfo, melhora a recuperação de todo o sistema MSK por reduzir a senescência dos osteócitos. Esses achados levantam a hipótese de que (1) ocorre um crosstalk osso-músculo, onde osteócitos senescentes induzem diretamente a deterioração óssea e muscular em sobreviventes do CCR; e que (2) a redução da senescência nos osteócitos permite que o sistema MSK se regenere adequadamente e responda aos estímulos externos após a ressecção tumoral/cessação da quimioterapia. Os objetivos deste projeto são: (1) elucidar o(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) osteócitos perpetuam a deterioração musculoesquelética em sobreviventes de CCR; e (2) determinar o efeito de estratégias que tem como alvo a senescência no sistema MSK pós-câncer para recuperar a homeostase após estímulos externos (carga mecânica e lesão). Para abordar essas questões, estudaremos um modelo transgênico em camundongos com deleção específica do p16 em osteócitos (p16ocy). Camundongos p16ocy de 12 e 16 meses de idade, que refletem as idades que melhor espelham as populações humanas de CCR (50 e 65 anos, respectivamente), serão submetidos a um protocolo para a instalação de modelo de CCR e de sobrevivência ao CCR em camundongos, que se estende por 4 semanas de indução tumoral e regime quimioterápico, até a excisão cirúrgica do tumor, o que é seguido por até três meses de avaliação morfológica e funcional do sistema MSK. Acreditamos que a deleção de p16 especificamente em osteócitos levará à redução da perda óssea e atrofia muscular em sobreviventes de CCR, e que o uso de estratégias direcionadas à senescência restaurará a capacidade do sistema MSK de recuperar a homeostase em resposta a carga mecânica e a lesão. Acreditamos que os achados deste projeto contribuirão sobremaneira para o desenvolvimento de estratégias que previnam a deterioração induzida pelo CCR e/ou acelerem a recuperação do sistema MSK após a ressecção do CCR e cessação da quimioterapia.