Dissecando a regulação da reprogramação metabólica dos macrófagos em resposta à eferocitose.

Resumo

A remoção de células mortas é uma função primordial do sistema imunológico. Durante a fagocitose de células apoptóticas (eferocitose), alguns componentes da maquinaria autofágica podem ser diretamente recrutados para a membrana do fagossomo. Esse recrutamento catalisa a lipidização de proteínas da família LC3-GABARAP em resíduos de fosfatidiletanolamina e fosfatidilserina na membrana do fagossomo que contém células apoptóticas internalizadas, induzindo sua maturação e fusão com o lisossomo. Como consequência, a deficiência de LAP está associada a uma redução nas respostas anti-inflamatórias durante a eferocitose, ao mesmo tempo em que induz vários genes inflamatórios em macrófagos. Nossa hipótese é que a ativação inflamatória de macrófagos deficientes em LAP durante a eferocitose pode ser desencadeada por uma mudança metabólica regulada pelo fator de transcrição HIF-1±. Dando suporte a essa hipótese, nós observamos um aumento na atividade glicolítica juntamente com aumento da estabilização de HIF1± em resposta à eferocitose em macrófagos deficientes em LAP. Nossos dados indicam que a deficiência nos componentes de LAP leva à estabilização de HIF1±, mas se os componentes upstream que regulam o reconhecimento e a internalização de células apoptóticas estão envolvidos ainda precisa ser elucidado. Para isso, propomos uma colaboração com os Drs. Carla V. Rothlin e Sourav Ghosh, especialistas no campo da eferocitose, para investigar os mecanismos moleculares pelos quais LAP regula a estabilização de HIF-1±. Vamos nos concentrar em quatro pontos principais: 1) Investigar o envolvimento da família de receptores de reconhecimento de fosfatidilserina do tipo TAM na ativação de LAP em resposta à eferocitose. 2) Avaliar se a estabilização de HIF1± em resposta à eferocitose depende de receptores TAM. 3) Caracterizar o envolvimento de metabólitos derivados de células apoptóticas na modulação de macrófagos e como LAP e HIF-1± podem estar envolvidos nesse processo. 4) Testar como o reconhecimento do tipo de morte celular afeta o reconhecimento e a degradação do corpo, com foco nos receptores TAM, LAP e HIF-1±. Assim, esta proposta pode elucidar os mecanismos pelos quais LAP é modulado e molda a função dos macrófagos durante a eferocitose.