Controle da secreção de vasopressina na gestação e suas implicações na fisiopatologia da Pré-Eclâmpsia

Resumo

A gestação é um período de mudanças extremas na fisiologia da fêmea, adaptando o organismo da mãe para garantir o desenvolvimento saudável do embrião/feto. A pré-eclâmpsia (PE) é uma doença característica da gestação e definida pelo desenvolvimento de hipertensão na segunda metade da gestação, associada à proteinúria e/ou disfunção de órgãos-alvo. Ela afeta entre 3 e 5% das gestantes no mundo e 8% nas regiões mais pobres do Brasil, sendo uma das principais causa de morte materno-fetais. Há muito se sabe que ocorre a redução do limiar osmótico para ativação dos neurônios produtores de vasopressina (AVP) durante a gestação, mas apenas nessa década a hipersecreção deste hormônio vasoativo foi implicada na indução da PE. Apesar deste achado recente, os mecanismos responsáveis pelo aumento da secreção de AVP e consequente indução da PE não são conhecidos. Este projeto tem como objetivo geral estudar os mecanismos responsáveis pela alteração da osmossensibilidade dos neurônios produtores de AVP na gestação, bem como entender as consequências de sua hipersecreção para o desenvolvimento da PE. Utilizando o modelo pré-clínico de pré-eclâmpsia induzida pelo L-NAME, iremos estudar as alterações moleculares e funcionais dos neurônios magnocelulares produtores de AVP na gestação normal e pré-eclâmptica. Utilizando a tecnologia Cre-loxP para produzir animais que expressem o DREADD (Designed Receptors Exclusively Activated by Designed Drugs) estimulatório nos neurônios produtores de AVP, pretendemos entender se o aumento da atividade dos neurônios produtores de AVP é capaz de induzir à PE em camundongas. Dada a importância dos receptores do tipo ² para o estrógeno (ER²) na excitabilidade dos neurônios produtores de AVP, pretendemos demonstrar os mecanismos pelos quais este receptor pode atuar para elevar a secreção de AVP em camundongas virgens e prenhes. Pela tecnologia Cre-loxP realizaremos a deleção condicional do ER² nos neurônios produtores de AVP, possibilitando avaliar sua implicação no processo de síntese-excitação-secreção de AVP durante a gestação. Pretendemos também aplicar a técnica de sequenciamento do RNA para identificar novos genes reguladores da secreção exacerbada de AVP durante a gestação e sua participação no desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Por fim, iremos avaliar a correlação dos níveis plasmáticos de estrógenos e AVP com fatores de risco e diagnóstico para o desencadeamento da pré-eclâmpsia em gestantes. Esperamos assim, contribuir para o entendimento das alterações da secreção de AVP durante a gestação e sua implicação na indução da PE, possibilitando o desenvolvimento de novas estratégias para prevenção, diagnósticos e tratamento dessa doença.