A via da mTOR como alvo de senoterapêuticos para restaurar a saúde musculoesquelética em sobreviventes de câncer

Resumo

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comum diagnosticado globalmente, e o número de sobreviventes tem aumentado significativamente devido a diagnósticos mais precoces e avanços no tratamento. Infelizmente, 50% dos pacientes com CCR que sobrevivem desenvolverão deterioração musculoesquelética (MSK) debilitante, juntamente com características aceleradas do envelhecimento, como aumento da fragilidade, morbidade e mortalidade. Propomos que a aquisição de um fenótipo de envelhecimento ou senescência devido ao CCR e quimioterapia reduz a funcionalidade do osso e do músculo esquelético, o que é responsável por esse declínio acelerado do MSK. Nossa hipótese é que a sinalização de mTOR e a disfunção mitocondrial são fatores críticos que impulsionam o fenótipo associado à senescência no sistema MSK de sobreviventes de CCR. Neste projeto, avaliaremos a capacidade dos agentes soroterapêuticos (Dasatinib, Quercetina, Zoledronato, Rapamicina) de melhorar a recuperação do MSK após a ressecção do CCR e cessação da quimioterapia usando avaliações morfológicas e funcionais. Propomos que os senoterapêuticos melhorarão a recuperação do sistema MSK em sobreviventes de CCR ao modular a via mTOR. Também validaremos se a inibição específica de mTOR, usando rapamicina, terá um efeito comparável em termos de redução da senescência e melhora da recuperação de MSK. Para investigar mecanismos moleculares, experimentos in vitro serão realizados usando coculturas de células cancerígenas com células ósseas e musculares com e sem esses agentes senoterapêuticos. Esses estudos têm o potencial de levar a tratamentos para sobreviventes de câncer que restaurarão sua saúde e atividade física aos níveis normais.