Complexos metálicos de Ag(I) e Pt(II) com derivados de uracila: síntese, caracterização, avaliação das atividades antiproliferativas sobre células tumorais humanas e determinação dos principais alvos celulares

Resumo

O surgimento de um grande número de novos casos, bem como a resistência celular a múltiplos fármacos, têm sido um desafio na luta contra vários tipos de câncer. Uma das estratégias para vencer esse desafio é o desenvolvimento de novos medicamentos que combinam fármacos atualmente utilizados na clínica (ou em fase de testes) e metais com reconhecidas atividades citotóxicas. Os derivados de uracila são amplamente conhecidos por possuírem reconhecida atividade antiproliferativa sobre células tumorais e pelo potencial de cicatrização de lesões de pele. Quando associados a metais como, por exemplo, o íon Pt(II), o qual possui reconhecida aplicação na síntese de fármacos antineoplásicos, surge uma importante linha de pesquisa para a obtenção de novos agentes anticâncer. Esta abordagem é parte integrante do projeto CEPID/FAPESP CancerThera (2021/10265-8), que visa o desenvolvimento de fármacos para terapia e diagnóstico de câncer. Este projeto, iniciado há pouco mais de um ano, une a pesquisa básica e a pesquisa clínica em um modelo pouco usual no Brasil, e tem uma equipe formada por pesquisadores das áreas da Química, Farmácia e da Medicina da UNICAMP (instituição sede), da Universidade de São Paulo-USP e da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.Neste contexto, os objetivos deste projeto são a síntese, a caracterização e o estudo das atividades antiproliferativas de novos complexos metálicos de Ag(I) e Pt(II) com derivados de uracila, bem como a determinação de seus possíveis alvos celulares. Os complexos serão sintetizados em soluções aquosas e caracterizados por um conjunto de análises químicas e espectroscópicas. Os estudos de citotoxicidade in vitro sobre diferentes tipos de células, com ênfase em tumores de pele, serão realizados pelo uso de métodos colorimétricos para determinação dos valores de CI50 (concentração que inibe 50% de crescimento celular ou efeito citostático), e os resultados obtidos serão comparados com quimioterápicos como a cisplatina e o 5-fluorouracil para determinar a eficácia e o potencial terapêutico dos complexos. Estudos sobre alvos celulares serão realizados a partir da interação dos compostos com aminoácidos modelos (N-acetil-L-triptofano e outros), com proteínas e enzimas como albumina, lisozima e DNA metiltransferases, e com DNA. Um modelo de estudo animal in vivo será desenhado e encaminhado ao CEP/UNICAMP para aqueles candidatos a fármacos que se mostrarem mais promissores nos estudos in vitro conforme experiência prévia do grupo. (AU)