O papel de NLRC4 na ativação de Caspase-11 em resposta a infecção por Leishmania spp

Resumo

O reconhecimento diferencial de patógenos versus de microrganismos não patogênicos é essencial para garantir respostas imunes rápidas e efetivas que limitam a replicação de micróbios patogênicos em células e tecidos. Esse reconhecimento diferencial se faz por receptores localizados no citoplasma das células do sistema imune inato. Entre esses receptores, encontra-se a família de proteínas citoplasmáticas que contém domínios NBD e LRR, chamadas receptores NLRs. Diversos NLRs são capazes de reconhecer componentes de micróbios e induzir ativação de caspases inflamatórias como Caspase-1 e Caspase-11, levando a formação de um complexo multiproteico chamado inflamassoma. Uma vez ativados, os inflamassomas induzem um processo inflamatório que pode levar ao controle da replicação de patógenos e resistência a infecções. No entanto, ativação descontrolada de inflammasomas e receptores intracelulares pode levar a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, lúpus, colite ulcerativa, e doença de Crohn, que afetam milhões de pessoas no mundo todo. Dessa forma, a compreensão dos mecanismos relacionados a regulação da ativação dos receptores intracelulares é essencial para compreendermos a gênese de doenças inflamatórias e a resposta contra micróbios patogênicos. Nesse projeto de pesquisa, pretendemos determinar os mecanismos relacionados a ativação de NLRs e inflamassomas por patógenos intracelulares e compreender os mecanismos efetores que levam ao controle da replicação desses patógenos durante um processo infeccioso. Finalmente, pretendemos realizar varreduras gênicas utilizando a técnica de CRISPR-Cas9 para identificar e validar novos componentes envolvidos em vias de sinalização ativadas por NLRs e inflamassomas durante o processo de infecção por patógenos intracelulares. Os resultados gerados devem contribuir diretamente para a compreensão da biologia da interação entre patógenos e hospedeiro e gerar informações importantes para possíveis interferências nessas vias visando aumentar ou limitar o processo inflamatório em pacientes.