Atividade anticâncer e anti-inflamatória da própolis vermelha e de seus compostos bioativos

O microambiente tumoral oferece múltiplos alvos para a terapia anticâncer e o co-tratamento com medicamentos que modifiquem esse microambiente pode promover uma resposta adjuvante na quimioterapia agindo em alvos específicos. A Própolis Vermelha Brasileira apresenta uma composição química única enriquecida em isoflavonoides e a combinação entre fármacos anticâncer e extratos ou compostos derivados de própolis vermelha pode oferecer uma vantagem significativa e eficaz na sensibilização da monoterapia, superando a resistência induzida por fármacos em pacientes com câncer. Esse estudo teve como objetivo avaliar os efeitos antitumorais do extrato etanólico da própolis vermelha (EEPV) in vitro e in vivo, juntamente com sua atividade anti-inflamatória e avaliação de mecanismos de morte celular. A atividade antiproliferativa in vitro foi avaliada em diferentes linhagens celulares tumorais humanas e o aprofundamento dos mecanismos de ação in vitro foram realizados na linhagem PC-3 (adenocarcinoma prostático humano). A atividade antitumoral in vivo do EEPV foi analisada através do modelo de tumor sólido de Ehrlich em camundongos Balb / C machos, tratados por via oral com EEPV (50, 100 e 200 mg / kg) e em camundongos transgênicos para o adenocarcinoma de próstata (TRAMP) que foram tratados com EEPV (50 mg/Kg) cinco vezes por semana durante 30 dias (8 a 12 semanas de idade). A atividade anti-inflamatória foi avaliada pelo edema de orelha induzido por óleo de cróton e pelo edema de pata induzido por carragenina e por diferentes agentes (composto 48/80, bradicinina, prostaglandina E2) em camundongos Balb / C machos. A ativação de neutrófilos foi avaliada através da atividade de mieloperoxidase no modelo de edema de orelha induzido por óleo de cróton. Para o fracionamento bioguiado, o EEPV passou por diferentes métodos de fracionamento e purificação (partição líquido-líquido, coluna seca, coluna aberta com C18, HPLC preparativo, HPLC analítico e RMN), sendo que as frações obtidas em cada passo foram submetidas ao teste para avaliação da atividade antiproliferativa in vitro. O EEPV promoveu inibição do crescimento e citotoxicidade de maneira dependente da concentração, sem seletividade para um tipo tumoral, o que indica que seus efeitos são direcionados a um processo tumoral comum a diferentes tipos de tumor. A investigação do mecanismo de ação em linhagem de próstata (PC-3) revelou que o EEPV foi capaz de inibir a proliferação celular, induzindo a interrupção do ciclo celular na fase G1 e induzindo morte celular por uma combinação de apoptose e necroptose. O EEPV foi capaz de diminuir o crescimento do tumor solido de Ehrlich nas três doses testadas, e nos animais TRAMP, o EEPV retardou a progressão do adenocarcinoma prostático, reduziu a proliferação de células epiteliais, induziu apoptose e diminuiu a expressão de COX-2. Além disso, nos modelos de inflamação, o EEPV apresentou atividade dose-dependente no edema de pata induzido por carragenina, com a maior dose (200 mg / kg) inibindo a formação de edema desde as primeiras horas até o final do experimento. O pré-tratamento com EEPV (200 mg / kg) inibiu significativamente a formação de edema de pata induzida pelos compostos 48/80, bradicinina e PGE2, evidenciando seus efeitos sobre mediadores vasoativos, e a inibição da ativação de neutrófilos foi confirmada pelo edema de orelha induzido por óleo de cróton em camundongos. Por fim, através da avaliação dos dados físico-químicos e espectrométricos desse estudo foi possível o isolamento e a determinação estrutural de uma molécula inédita, que será descrita pela primeira vez na literatura. Sendo assim, as atividades antitumorais e anti-inflamatórias combinadas sugerem que o EEPV atua em múltiplas características do câncer, afetando diretamente a proliferação de células tumorais e o ambiente tumoral, possivelmente modulando a tumorigênese e a inflamação associada ao tumor (AU)