Imunogenetica do inflamassoma, estudo translacional "da clinica a bancada,da bancada a clinica":analise das variações nos genes do inflamassoma em doenças autoinflamatorias monogênicas e multifatoriais para diagnostico diferencial e aplicações terapêutica

Resumo

O inflamassoma desempenha um papel central na primeira defesa do organismo a patógenos e/ou dano e medeia a resposta inflamatória através da secreção de IL-1ß e IL-18. Por outro lado um excesso de ativação do complexo e consequentemente exacerbada produção dessas citocinas esta relacionada tanto ao desenvolvimento de doenças inflamatórias monogênicas raras (síndromes auto-inflamatórias) quanto a doenças multifatoriais (doenças autoimunes, câncer, doenças metabólicas, entre outras), enfatizando que mecanismos inflamatórios representam um gatilho importante no desenvolvimento da maioria das patologias comuns na população geral.Apesar de ser muito estudado, a maioria das informações que existem sobre o inflamassoma derivam de estudos em modelos experimentais, enquanto pouco se sabe sobre a ação do inflamassoma em humanos. Estudos de associação de polimorfismos em genes do inflamassoma em coortes de pacientes com diferentes doenças multifatoriais revelou o papel de um ou outro inflamassoma na patogênese de doenças especificas, porem existe uma escassez de dados funcionais essenciais para interpretar essas associações e definir o envolvimento de cada inflamassoma na patogênese das doenças. A caraterização do papel do inflamassoma nas diferentes patologias contribuirá para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Além disso, o diagnóstico das doenças auto-inflamatórias poderia se beneficiar de um ensaio laboratorial simples e com custo menor do que o usual sequenciamento de genes candidatos, hoje em dia, não disponibilizado pelo sistema de saúde pública brasileiro. Considerando esses três aspectos (estudos de associação, escassez de ensaios para estudo do inflamassoma em humanos e necessidade de marcadores/teste para auxilio diagnostico), no presente projeto propomo-nos aprofundar a contribuição da genética do inflamassoma na modulação da resposta imunológica e na patogênese e/ou no desenvolvimento de doenças com disregulação da inflamação através de estudos de associação em doenças multifatoriais e padronizando um ensaio in vitro para o estudo do inflamassoma em células primárias humanas como ferramenta para avaliação do complexo em diferentes situações de desafio ou doença. O ensaio permitirá de (a) avaliar os efeitos funcionais de variantes genéticas, (b) confirmar dados obtidos em modelo animal e (c) ser utilizado para pesquisa clínica e translacional. (AU)