Papel da dinâmica mitocondrial no desenvolvimento da degeneração axonal induzida pelo paclitaxel

Resumo

O paclitaxel é um quimioterápico que, apesar de eficaz em combater células cancerígenas, induz neuropatia em cerca de 70% dos indivíduos que o utilizam. Até o momento, pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos na degeneração axonal que levam à neuropatia induzida por este medicamento. As mitocôndrias são organelas cruciais para suprir a demanda energética celular e sofrem continuamente os processos de fusão e fissão. Estes processos opostos trabalham em conjunto para manter a forma, tamanho e número de mitocôndrias. GTPases como a Mfn2, importantes na fusão mitocondrial e Drp1, importantes na fissão mitocondrial, regulam a plasticidade desta organela. Considerando que neurônios apresentam elevada demanda metabólica e grande quantidade de mitocôndrias, e que a neuropatia induzida por quimioterápicos é frequentemente acompanhada de disfunção mitocondrial, nossa hipótese é que um desbalanço nos níveis de Mfn2 e Drp1 contribuem para o desenvolvimento da degeneração axonal durante a neuropatia. Assim, o objetivo deste projeto é investigar o papel da dinâmica mitocondrial na degeneração axonal do nervo isquiático de animais submetidos à neuropatia induzida pelo paclitaxel. Utilizando camundongos selvagens e com a deleção nociceptor-específica da Drp1 ou Mfn2 (Drp1flox/Nav1.8Cre, Mfn2flox/Nav1.8Cre), avaliaremos, no nervo isquiático, o efeito do paclitaxel sobre: (a) a expressão de proteínas relacionadas com a dinâmica mitocondrial, por meio de western blot; (b) parâmetros de degeneração axonal, por meio de análise morfométrica e avaliação da integridade da bainha de mielina; (b) a expressão de proteínas envolvidas com as vias pró-nociceptivas e de morte celular; (c) a produção de espécies reativas de oxigênio e aldeídos reativos. O melhor entendimento desse processo poderá contribuir para o desenvolvimento e utilização de novas estratégias para minimizar os riscos causados pela degeneração axonal induzida por quimioterápico e elucidar os mecanismos que envolvem a homeostase mitocondrial.