O papel da fosforilação de eIF2 e de sirtuinas na multiplicação e diferenciação intracelular de Trypanosoma cruzi.

Resumo

O Trypanosoma cruzi, protozoário causador da doença de Chagas, prolifera no interior de células de mamífero como amastigota. Através de sinais ainda não conhecidos, o parasita para de crescer e se diferencia em forma tripomastigota que não prolifera mas pode circular na corrente sanguínea, invadir novas células ou transmitir a infecção a outros hospedeiros. Para entender quais os mecanismos que levam o parasita a controlar sua proliferação, o nosso grupo estuda como alterações ambientais interferem na sua síntese proteica. Mostramos que a fosforilação da subunidade alpha do fator de início de tradução eIF2 (eIF2±) por proteínas quinases específicas é necessária para a diferenciação da forma epimastigota de que prolifera no tubo digestivo do inseto vetor para metacíclicos que invadem células do hospedeiro mamífero. Também verificamos que o nocaute da proteína quinase de eIF2± (TcK2) bloqueia a diferenciação, mas inesperadamente causa um aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) inibindo o crescimento dos epimastigotas. Por outro lado, verificamos que a superexpressão de uma sirtuina mitocondrial, que é uma enzima capaz de remover grupos acetil de lisinas de proteínas ativando diversas enzimas metabólicas, causa uma diminuição dos níveis de ROS e aumento do crescimento de epimastigotas. Neste projeto de doutorado pretendemos avaliar como a ausência da TcK2 e a superexpressão de sirtuina causam as alterações nos níveis de ROS e se estas modificações afetam o crescimento e a diferenciação de formas intracelulares do T. cruzi.